日本名古屋市立大学医学部Yasuhito Tanaka等报告的一项研究显示，TLL1基因中的单核苷酸多态性(SNP)与丙型肝炎病毒感染根治后肝细胞癌的发生发展有关。(Gastroenterology. 2017, 152: 1383-1394.)

研究者通过将TLL1基因变异与其他显著危险因素联合建立不同的模型，以预测伴有不同程度肝纤维化患者罹患肝癌的风险。TLL1基因变异可被用于预测临床实践中获得持续的病毒学应答(SVR)后患者罹患肝癌的风险。

研究纳入经干扰素根治丙型肝炎病毒后仍然罹患肝癌的日本患者，通过全基因组关联分析研究以鉴别哪些基因发生了突变。结果显示，4号染色体的TLL1基因SNP rs17047200与丙型肝炎病毒根除后肝癌的发生密切相关。其他SNP与rs17047200不存在明显的连锁不平衡，并且在TLL1的外显子与启动区中尚未发现比它更有研究前景的SNP。

Tanaka评论：“丙型肝炎病毒所致肝癌的突变基因包括MICA和DEPDC5，这与我们的试验结果大相径庭。”

在一项多变量分析中，rs17047200的AT/TT碱基配对可能导致肝癌发生风险增长78%(P=0.008)。在轻度纤维化患者组，年龄较大是肝癌发生的独立危险因素;而在重度纤维化组，术后甲胎蛋白水平及低白蛋白水平也是危险因素。

在两组肝纤维化大鼠模型中，TLL1的mRNA水平有所提升，但只有一组模型中TLL1的mRNA水平与肝纤维化进展相符合。慢性丙肝患者的TLL1 mRNA水平同样随着肝纤维化的加剧而上升。

Tananka指出：“这些数据初步显示了在动物体内或体外以及人体内，TLL1/Tll1表达与肝星状细胞活化或肝纤维化进展的关系(模型为非酒精性脂肪型肝炎相关肝癌)。实验结果或许能说明一种肝纤维化或者癌变的新机制。在患者接受了丙型肝炎病毒根治性治疗，获得SVR之后，TLL1 SNP相关实验也许能够用来鉴别有肝癌风险人群。若将TLL1 SNP与较大年龄、纤维化程度、高甲胎蛋白水平等其他显著危险因素结合在一起，有助于临床上对于SVR后发生肝癌的风险预测。无干扰素口服治疗方案联用直接作用的抗病毒药物疗法，正在成为发达国家的标准抗丙型肝炎病毒疗法。但仍需进一步的研究来评估TLL1变异是否与通过无干扰素治疗、获得SVR后的肝癌发生相关。”

(编译 王正 审校 杨田)