会上报告的CAPItello-291研究显示，AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟维司群这种AKT抑制剂+内分泌治疗方案带来显著无进展生存获益，该获益不受肝转移或CDK4/6抑制剂影响，总生存有改善趋势，安全性良好，Capivasertib+氟维司群有望成为新的治疗选择。

Capivasertib是针对AKT全部亚型(AKT1,2,3)的强效选择性抑制剂，临床前研究表明Capivasertib与氟维司群在内分泌敏感及耐药的ER阳性乳腺癌模型中均具有协同作用。其Ⅱ期FAKTION研究也已经证实，与氟维司群单药相比，Capivasertib+氟维司群可显著延长AI耐药患者的PFS。

CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估Capivasertib+氟维司群用于AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。该研究共入组708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者均在晚期阶段AI治疗中发生进展、或辅助阶段应用AI治疗中或治疗后12个月内出现疾病复发，且既往化疗线数≤1，既往内分泌治疗线数≤2。研究以总体人群和伴有AKT通路异常(至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变)患者的PFS(研究者评估)作为双重主要研究终点。

截至2022年8月15日，总人群中报告551例无进展生存事件。Capivasertib+氟维司群相比安慰剂+氟维司群，显著改善总人群的中位PFS(7.2个月 vs. 3.6个月)。进一步分析显示，不管是伴有AKT通路异常的患者(7.3个月 vs. 3.1个月)，还是不伴有AKT通路异常的患者(7.2个月 vs. 3.7个月)，Capivasertib+氟维司群组的中位PFS均有显著获益。

该研究不仅达到双重主要研究终点，且PFS获益不受是否存在肝转移及是否应用CDK4/6抑制剂(研究共纳入69%的CDK4/6抑制剂经治患者)的影响。OS分析结果显示，在总人群及伴有AKT通路异常患者中，相校对照组，Capivasertib+氟维司群组均具有改善OS的趋势，死亡风险分别降低26%和31%。

研究总体安全性良好，既往在其他PI3K/AKT/mTOR抑制剂中观察到的严重高血糖及口腔炎等不良事件，在Capivasertib+氟维司群联合方案中鲜有发生。CAPItello-291研究是AKT抑制剂+内分泌治疗领域的首个Ⅲ期临床研究，基于该研究突破性的治疗获益，及良好的安全性特征，Capivasertib+氟维司群有望成为post-CDK4/6抑制剂的标准治疗选择。 (编译 张萍)