美国宾夕法尼亚大学Ojha等发现，细胞内的连锁反应帮助癌细胞免遭靶向BRAF突变治疗的杀灭，最常见的对BRAF和MEK抑制剂的耐药机制实际上是相连的，可用其他相应的靶向药物治疗。(Cancer Discov. 2018年12月18日在线版. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0348)

靶向BRAF和MEK的药物在有BRAF突变的黑色素瘤患者的治疗中显示疗效，但通常都会出现耐药，限制治疗获益和患者生存，研究已发现有两种常见的耐药机制。一直以来人们都以为这两条耐药通路是独立的，美国宾夕法尼亚大学研究者发现，实际上这两条通路是有联系的。

研究者采用了内质网转运的新方法，证实一条耐药通路可带来联锁反应激活第二条耐药通路。而且已经有现成的可阻断内质网转运步骤的药物，提示或许有了新的克服这些靶向药物耐药的治疗策略。

BRAF突变出现在MAPK通路，可促进黑色素瘤肿瘤生长，BRAF突变是BRAF抑制剂和MEK抑制剂的靶点，这些药物可阻断ERK，ERK是MAPK通路的关键蛋白。这种抑制剂治疗黑色素瘤患者可带来较高的缓解率，但耐药很常见，第一条耐药机制是ERK找到途径自我重新激活， 第二种机制是自噬作用，肿瘤细胞再回收自身部分得以存活。

研究者发现，ERK再激活可增加自噬作用，当黑色素瘤细胞暴露于BRAF和MEK抑制剂时，MAPK通路的蛋白包括ERK，从胞质转移到内质网上，研究者将这一过程称为内质网转运(ER translocation)，这一易位是ERK再激活所必需的，也增加自噬作用，它将两种耐药机制联系到了一起。已有针对控制ERK转运过程的调节因子的药物，因此开展相应的联合治疗有望使更多的患者从治疗获益。

(编译 梁嘉怡)