美国哈佛大学医Corcoran等报告，对于BRAF V600E突变的结直肠癌患者，联合抑制BRAF、EGFR、MEK可靶向MAPK通路的适应性反馈激活，从而提高疗效，但MAPK的重新激活仍是很难磕的原发性和获得性耐药机制。(Cancer Discov. 2018年2月5日在线版. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1226)

尽管在BRAF V600突变的黑色素瘤患者中，单纯BRAF抑制剂可发生>50%的缓解率，但BRAF V600E突变的结直肠癌患者中BRAF抑制剂缓解率只有约5%。临床前研究显示，BRAF V600E突变结直肠癌中有MAPK通路的适应性反馈激活，这种激活经常是受表皮生长因子受体(EGFR)调节。

该临床研究旨在评估是否BRAF和EGFR抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)+帕尼单抗(Panitumumab)，联合或不联合MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)，更好地抑制MAPK通路可改善治疗疗效。研究共入组142例BRAF V600E突变结直肠癌患者。

结果显示，明确的缓解率在达拉非尼+帕尼单抗组、达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼组、帕尼单抗+曲美替尼组分别为10%、21%、0。治疗前和治疗期间活检组织的药效学分析显示，达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼治疗疗效与MAPK抑制增加相关。序列游离DNA分析显示，治疗疗效与疾病进展时出现的KRAS和NRAS突变相关。

(编译 孙菲菲)