美国MD Anderson癌症中心DiNardo等报告，Venetoclax联合地西他滨或阿扎胞苷治疗老年急性髓系白血病(AML)是新的耐受性良好的方案，疗效令人期待。扩增队列正在评估Venetoclax 400 mg或800 mg联合去甲基化药物的疗效。(Lancet Hematol. 2018年1月12日在线版)

研究详情

65岁以上老年AML患者预后较差，目前尚无标准治疗，经常使用治疗为去甲基化药物如地西他滨和阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)，但有效率很低且生存时间不长。Venetoclax是口服BCL2抗凋亡蛋白抑制剂，对难治/复发AML有效，临床前资料显示其与去甲基化药物有协同作用。

为了探讨Venetoclax联合去甲基化药物对老年AML的疗效，该项非随机、开放、Ⅰb期研究入组≥65岁、不适合接受标准诱导治疗、初治AML患者，患者ECOG PS评分为0~2分，且细胞遗传学为中危或高危。

在剂量爬升试验阶段，患者被分为3组，A组(Venetoclax+地西他滨)、B组(Venetoclax+阿扎胞苷)、C组(Venetoclax+地西他滨+泊沙康唑)。剂量爬升遵循标准3+3设计，每一队列中至少有3例可评价患者，A组和B组Venetoclax每日剂量为400 mg(队列1)、800 mg(队列2和3)和1200mg(队列4)，C组为400 mg。

结果显示，共纳入57例患者，其中A组23例、B组22例，C组12例。截至2016年6月15日，最常见的3~4级治疗相关急性不良反应为血小板减少(27/57例)、中性粒细胞减少伴发热(24/57例)、中性粒细胞减少(23/57例);A组和B组最常见的严重治疗相关急性不良反应为中性粒细胞缺乏伴发热(分别为7/23例和7/22例)，而C组则是肺部感染(4/12例)。49例(86%)出现治疗相关不良事件，在A组和B组最常见的是恶心、乏力及中性粒细胞计数减少;而C组最常见为恶心、白细胞减少、呕吐及血小板计数减少。

Venetoclax最大耐受剂量尚未达到，Ⅱ期试验推荐剂量为每日400 mg或800 mg间隔给药。4例患者在Venetoclax治疗30天内死亡，死因包括败血症、菌血症、肺部感染和呼吸衰竭，未见溶瘤综合征。35例(61%)获得完全缓解或骨髓不完全恢复的完全缓解。

研究评述

德国海德堡大学Muller-Tidow教授评论指出，虽然在过去20年新药的介入使血液肿瘤治疗得到了极大改善，一些患者的生存时间也获得成倍地延长，甚至治愈，但AML却是个例外，很少有新药发明，患者生存期有限，尤其是老年AML患者无法耐受强化诱导治疗，而AML生存获益仅局限于获得完全缓解的患者。

去甲基化药物如地西他滨和阿扎胞苷治疗AML仅不到30%的患者有临床疗效，且中位生存期不跨越1年，这两个药物均不存在治愈可能。Venetoclax是BCL2抑制剂，在慢淋等B细胞肿瘤显示良好效果。BCL2在AML发病机制的作用尚不清楚，Venetoclax单药对AML活性有限。

DiNardo等报告Venetoclax联合去甲基化药物诱导有效率(CR+CRi)达61%(35/57例)，这些发现非常有意义。首先，与以往去甲基化药物单药治疗相比，缓解率提高一倍;其次，毒性作用看上去可接受，早期死亡率小于10%;第三，治疗的患者中位年龄75岁，正是临床无法接受强化疗、难以治疗的群体。

当然该研究也存在一些问题，随访时间较短且目前治疗的患者不足60例，报告的中位生存时间12.3个月，与以往报告的阿扎胞苷10.4个月的治疗结果相差不大。尽管这些试验结果间对比的可靠性差，但看起来去甲基化药物和Venetoclax组合对诱导缓解治疗非常有效，而对防止复发效果较差。如何增加治愈机会尚需要进一步研究。

(编译 王婷 审校 常乃柏)