美国Dana-Farber癌症研究所的PasiJänne等报告：MEK抑制剂Selumetinib联合多西他赛方案并不能改善患KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期或总生存期。(2016年ESMO年会. 摘要号 LBA47_PR)

按照基因组定义的亚组标准，KRAS突变型肺癌是最大的肺癌亚群，且缺乏有效的靶向治疗手段。Selumetinib可抑制紧接在KRAS下游的效应蛋白，故被认为能关闭KRAS突变型癌症中KRAS介导的信号传导。

一项早期Ⅱ期试验显示：对于KRAS突变的NSCLC患者，与应用多西他赛单药相比，Selumetinib联合多西他赛治疗可显著改善患者的无进展生存期和客观缓解率。

在Ⅲ期随机双盲试验SELECT-1中，将510例KRAS突变的NSCLC患者随机分配至口服Selumetinib(75mg，bid)联合静脉多西他赛(75mg / m2，d1，q21d)组和多西他赛联合安慰剂组。在数据截止时，Selumetinib组和安慰剂组患者的中位无进展生存期无显著差别，分别为3.9个月和2.8个月(HR=0.93，P=0.44);中位总生存期也没有显著差别，分别为8.7个月和7.9个月(HR=1.05，P=0.64)。与安慰剂组相比，Selumetinib组患者的客观缓解率存在提高的趋势(20.1% vs13.7%;OR=1.61，P=0.051)。Selumetinib组患者较安慰剂组有更多的严重不良事件发生率(49% vs32%)，并且导致患者住院的不良事件同样增多(46% vs30%)。

Jänne表示：“Ⅲ期临床试验的结果表明，KRAS突变型晚期肺癌患者，多西他赛联合Selumetinib并未在改善无进展生存期或总生存期方面出现临床获益。因此，这不是一个应该继续进行的治疗方法。努力寻找机会为这一亚组的NSCLC患者开发新治疗手段的需求仍然迫切。”

在对该研究的评论中，美国梅奥诊所早期癌症治疗项目主任Alex Adjei表示：“应该祝贺Jänne等进行了这一设计良好的基因型驱动的试验。然而，在KRAS突变NSCLC中，这类研究的临床前证据最弱。Selumetinib和其他MEK抑制剂在KRAS突变NSCLC细胞系中无效。虽然有临床前数据证实，在许多肿瘤类型(包括NSCLC)中，Selumetinib和其他MEK抑制剂与多西紫杉醇组合有细胞毒性协同作用，但是这种协同作用独立于KRAS状态。一项随机Ⅱ期试验显示，另一种MEK抑制剂Trametinib联合多西紫杉醇在治疗KRAS突变型和野生型NSCLC方面未见任何差别。此外，该Ⅲ期试验设计所基于的Ⅱ期研究样本量很小，并且既往这样的小型随机Ⅱ期研究已有导致Ⅲ期试验阴性的先例。”

(编译 刘妍 审校 王玉栋)