西班牙巴塞罗那大学的Victoria Tovar教授等报告的一项最新研究结果显示，富集祖细胞标记的肿瘤起始细胞和IGF/FGF信号通路是介导肝细胞癌(HCC)对索拉非尼耐药的主要机制，抑制这些信号通路或许能够为经索拉非尼治疗后出现疾病进展的部分HCC患者带来获益。(Gut,2015年内12月11日在线版)

索拉非尼是一种新型多靶点口服药物，已广泛用于HCC的治疗，但几乎所有的患者最终会出现病情进展。然而，索拉非尼获得性耐药的分子机制目前仍不清楚。为此，研究者探索了肿瘤起始细胞(T-ICs)和相关信号通路在介导索拉非尼耐药中的作用。

研究者利用索拉非尼治疗HCC异种移植瘤小鼠(22例)模型，其中有5只小鼠对索拉非尼治疗有反应，另外17只则表现为获得性耐药。他们利用以下方法进一步评估了获得性耐药的可能机制：1体外克隆形成实验和NOD/SCID小鼠体内成瘤实验评估T-ICs的成瘤作用;2激活替代信号通路;3在动物模型中评估抗FGF和抗FGF药物的疗效，并进行基因(微阵列，qRT-PCR)和蛋白质(免疫组化，免疫印迹)表达谱分析，初步形成一个索拉非尼耐药基因谱，并在另外两个独立的队列中进行验证。

结果显示，在体外成瘤实验中，与对索拉非尼敏感(形成一个肿瘤需要13400个细胞)和未经索拉非尼治疗的肿瘤(形成一个肿瘤需要1292个细胞)相比，对索拉非尼获得性耐药的肿瘤表现为显著的T-ICs富集(形成一个肿瘤只需要164个细胞)(P<0.001)。

与此同时，对索拉非尼获得性耐药的肿瘤富集IGF/FGF信号级联分子(假发现率FDR<0.05)。从对索拉非尼获得性耐药的肿瘤中分离的细胞，以及另外两个对索拉非尼耐药的HCC细胞系均对IGF或FGF抑制剂发生治疗反应。在体内试验中，阻断FGF可延缓肿瘤生长，并改善对索拉非尼耐药肿瘤的生存。

研究者同时确立了一个具有祖细胞特性、高度侵袭性的、包含有175个对索拉非尼耐药的基因表达谱，他们可用来预测另外两个独立队列较差的生存(442例HCC患者)。

研究者最后总结指出，HCC中富集祖细胞标记的肿瘤起始细胞和IGF/FGF信号通路是介导其对索拉非尼耐药的主要机制，抑制这些信号通路或许能够为经索拉非尼治疗进展后的部分患者带来获益。

 (编译 张飞 审校 李宇红)