作为目前进展期肾癌的标准治疗，靶向治疗带来的临床获益已经达到一个平台期。近年来，随着免疫检查点阻断药物临床数据的不断公布，免疫治疗已成为进展期肾癌患者生存进一步改善的希望。

2014年KEYNOTE-012研究已公布Nivolumab(PD-1的IgG4单克隆抗体)在进展期肾癌中的疗效。研究随机入组168例既往VEGFR-TKI耐药的进展期肾癌患者，随机进入Nivolumab 0.3 mg/kg组、2 mg/kg组和10 mg/kg组。研究中64%的患者测定了PD-L1表达，27%的患者为阳性(膜表达≥5%)。三组患者的中位PFS分别为2.7个月、4.0个月和4.2个月，客观有效率为20%～22%，证实了其在进展期肾癌治疗中的疗效及安全性。2015年ASCO年会更新了该研究的总生存数据，随访至2015年1月，三组患者的1年生存率分别为63%、72%和70%，2年生存率分别为42%、53%和52%，3年生存率分别为33%、40%和32%。亚组分析表明，PD-L1表达阳性患者中位总生存期为29.9个月(13.4个月～未达到)，PD-L1表达阴性患者为18.2个月(12.7个月～27.2个月)。对于进展期肾癌患者，包括PD-L1表达阳性及阴性，均可从不同剂量的Nivolumab治疗中获益。

关于抗PD-1通路生物标志物的选择是目前研究者更为关注的焦点。今年的口头报告中，Toni K. Choueiri报告了多中心前瞻性研究(NCT01358721)的结果。非初治转移性肾癌(mRCC)患者接受三个剂量水平的Nivolumab治疗(0.3 mg/kg、2 mg/kg和10 mg/kg)，初治患者采用10 mg/kg Q3w。基线和第2周期第8天进行肿瘤活检。56例患者进行了活检，其中32%的患者为PD-L1表达阳性(膜表达≥5%)。在治疗有效患者中(肿瘤缩小≥20%)，免疫活性可以见到以下的改变：γ-IFN激活的血清标志物升高(其中CXCL-9与总生存的改善显著相关;HR=0.7，95%CI 0.5～1.1);提示：淋巴及髓系细胞浸润并活化免疫检测点的基因表达上调，血清TCR克隆下降，肿瘤组织中T细胞浸润增加。在Niivolumab治疗的mRCC患者中，CTLA-4(P=0.002)及PD-L2(P=0.002)显著上调。研究再次证实了PD-1单抗带来的生存获益，更为重要的是，研究发现了TCR基因表达、γ-IFN相关细胞因子等有意义的相关生物学指标，有可能作为将来的生物标志物。

对于免疫治疗药物，如何选择患者是决定性的、未能回答的问题之一。免疫组化测定的PD-L1表达是目前研究较多的预测因子，尽管它在mRCC患者中的预后价值已经在某种程度上确立，但由于采用不同抗体并且阳性节点的选择不同等原因使之尚无法完全作为PD-1/PD-L1单抗疗效的预测指标;进一步的免疫相关标志物的研究已取得了初步结果，值得期待。

北京大学肿瘤医院 崔传亮 郭军