美国纽约纪念斯隆凯特林癌症中心的Helena A. Yu等介绍了第三代EGFR TKI对EGFR突变型肺癌获得性耐药T790M的有效性，并在体外证实C797S突变是第三代EGFR TKI的一个耐药机制。(JAMA Oncol. 2015年5月7日在线版)

有随机对照研究证明了第一代可逆性EGFR-TKI的疗效，EGFR突变型肺癌成为使用TKI治疗癌症分子亚型的典范。然而，获得性耐药的发生不可避免，对临床进展的患者重新活检时发现，EGFR T790M突变是主要的耐药机制。

为了解决这一临床挑战，已经研发的第三代以嘧啶环为母体的EGFR TKI可以选择性地作用于EGFR T790M，第三代EGFR TKI与半胱氨酸797在ATP结合位点形成共价键。早期临床试验已经证明第三代EGFR TKI对双重突变肿瘤患者(EGFR L858R/T790M和ex19del/T790M)和第一代EGFR-TKI获得性耐药患者的有效性。EGFR T790M中大量的蛋氨酸残基与以嘧啶环为母体的药物之间的疏水作用可能导致此类药物对EGFR T790M具有特异性。

在临床前体外研究中，已经发现第三代EGFR TKI的耐药机制，但是到现在为止还没有在患者身上得到证实。位于激酶结合部位的EGFR C797密码子突变即可预测对EGFR TKI不可逆的耐药，也能在体外研究中被证实。在797位的错义突变C797S影响了共价键的形成，导致这类TKI对细胞的作用明显降低了。有趣的是， 一种类似半胱氨酸-丝氨酸的突变是对Bruton酪氨酸激酶抑制剂(Ibrutinib)耐药的机制，Ibrutinib可用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

(编译 张良 审校 程颖)