中山大学附属第六医院兰平、何真等，系统揭示了慢性压力导致肿瘤转移的完整微生态机制链条。研究发现，慢性压力会显著降低肠道保护性益生菌Bifidobacterium animalis（动物双歧杆菌），肠道中动物双歧杆菌减少，会限制关键脂质分子油酸的降解，导致油酸在体内大量堆积，而油酸正是促进肿瘤细胞迁移、侵袭及远处定植的重要代谢驱动因子，肠道中油酸水平增加会促进肠癌转移。补充动物双歧杆菌，或携带其油酸水合酶的转基因菌株，可显著分解油酸、抑制压力相关转移。这一发现为“压力促转移”提供了重要的证据支持，并给出了新型干预策略——益生菌或工程菌预防肿瘤转移。（Gut. 2025年11月30日在线版）

研究者利用小鼠慢性压力模型模拟人类持久受压状态，结果发现，持久受压的小鼠出现显著更多的肺部和肝脏转移灶。即使压力解除，激素水平恢复正常，小鼠体内转移灶仍持续增加。当小鼠是无菌状态或使用抗生素清除菌群后，压力带来的转移现象完全消失，提示肠道微生物是压力促使肿瘤细胞扩散的重要角色。给无菌小鼠或抗生素处理小鼠移植慢性应激处理小鼠的粪菌，可促进肿瘤转移的发生。

以上研究结果提示，肠道菌群在慢性压力与癌症转移的关系中发挥重要作用。需要找到发挥中介作用的肠菌，及背后的潜在分子机制。通过对比分析慢性应激处理小鼠和对照小鼠的肠道微生物组成，研究者发现在慢性应激暴露的小鼠中，双歧杆菌属（尤其是动物双歧杆菌）显著减少。在不同的肿瘤小鼠模型中，均有类似发现。

宏基因组测序进一步揭示了核心菌种的改变，慢性压力会显著耗竭肠道中的动物双歧杆菌（B.animalis）。脂质组学分析进一步解释了其机制基础。压力状态下，小鼠体内油酸水平明显升高，而在口服动物双歧杆菌后油酸得以恢复至正常水平。提示压力导致动物双歧杆菌减少后，油酸无法被有效降解，从而在肠道及循环系统中累积，为肿瘤细胞的迁移和侵袭提供了帮凶。

研究者分离出动物双歧杆菌，给无菌且接受慢性应激刺激的小鼠补充动物双歧杆菌，发现肿瘤转移风险显著降低。只有补充活的动物双歧杆菌才有降低癌症转移风险的效果，提示可能是肠菌的代谢产品影响肿瘤转移风险。

机制研究显示，动物双歧杆菌抵抗肿瘤转移的关键在于其表达的油酸水合酶（OhyA），能将油酸转化并降解，从源头阻断脂质驱动的恶性行为。为验证这一机制链条，研究者构建了表达OhyA的转基因菌株。结果显示，该转基因菌株不仅能有效降低油酸水平，还能显著抑制压力诱导的转移，即使在外源补充高油酸的情况下仍能发挥保护作用，进一步证实了这一代谢通路在压力相关肿瘤转移中的核心作用。

研究结果显示，油酸处理会导致癌细胞的转录组发生改变，尤其是在调节脂质代谢和肿瘤进展中发挥重要作用的PPAR信号通路。后续研究还发现，PPAR抑制剂可削弱补充油酸的肿瘤转移作用。至于动物双歧杆菌抑制油酸促癌的原因，是由于其能表达降解油酸的酶，能消耗环境中的油酸，进而能降低油酸的水平。

研究者分析了慢性应激刺激调节肠道动物双歧杆菌水平的机制，发现慢性应激刺激会导致小鼠体内的糖皮质激素——皮质酮水平增加。皮质酮通过作用于肠道上皮细胞，重塑肠道上皮嘌呤代谢，导致双歧杆菌生长关键底物鸟嘌呤的分泌减少，从而抑制该菌的增殖。单独给予皮质酮即可重现菌群紊乱与动物双歧杆菌耗竭，提示压力激素本身就是驱动菌群变化的直接因素，反映出压力可能通过“改写肠道微生态”被身体持久记录。

在研究的最后，研究者基于肠癌患者队列，发现在压力水平较高的患者粪便中，动物双歧杆菌水平显著降低，油酸水平较高，鸟嘌呤浓度降低，远处转移发生率更高。这些基于肿瘤患者的发现表明，上述基于小鼠研究发现的慢性压力、肠菌和肠癌转移之间的关系，在肿瘤患者体内可能也存在。

该研究表明，慢性压力诱导的糖皮质激素，可调节肠道上皮细胞的嘌呤代谢，从而导致肠道内动物双歧杆菌减少，油酸水平增加，进而促进肿瘤转移。该研究首次完整揭示了慢性压力通过激素驱动微生态失衡、改变脂质代谢从而促进肿瘤恶性行为的新机制，并提供了清晰可干预靶点。补充动物双歧杆菌、开发工程菌疗法，均有潜力成为未来临床用于抗转移的创新策略。未来，压力管理不再仅依赖心理层面干预，而可能进入“益生菌/代谢酶有药可用”的精准治疗时代。 （编译 张娜）