美国匹兹堡大学Morder等报告，摄入一种常见的非营养甜味剂——三氯蔗糖（又称：蔗糖素，蔗糖晶，三氯半乳糖），能改变微生物组的组成，限制T细胞的代谢和功能，并限制了临床前癌症模型（荷瘤小鼠）和基于抗PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期癌症患者的免疫治疗反应。总的来说，摄入三氯蔗糖会破坏肠道微生物群的稳定性，导致T细胞功能受损和癌症中ICI反应消失。（Cancer Discov. 2025年7月30日在线版）

肠道微生物群组成与癌症免疫治疗的疗效直接相关。饮食如何影响肠道微生物群和癌症下游免疫应答仍不清楚。

研究者评估了150多例接受PD-1抑制剂治疗晚期黑色素瘤、非细胞肺癌（NSCLC）或高风险可切除黑色素瘤患者的饮食摄入情况。

结果显示，在晚期黑色素瘤队列中，三氯蔗糖高摄入（日摄入量：>0.16 mg/kg，或1名70 kg参与者每天大约1包的摄入量）患者的客观缓解率（ORR）为27%，而低摄入者的为53%（P=0.037），而中位无进展生存期（PFS）则分别为8.0个月和13.0个月（HR=2.23，P=0.037）。

在NSCLC队列中，三氯蔗糖高摄入者和低摄入者的ORR分别为16%和60%（P=0.0075），中位PFS分别为7.0个月和18.0个月（HR=2.78，P=0.034）。

在可切除的黑色素瘤队列中，三氯蔗糖高摄入者和低摄入者的主要病理学缓解率分别为12%和49%（P=0.044），中位无复发生存期分别为19.0个月和25.0个月（HR=6.69，P=0.012）。

为了寻找可能解释这些差别的机制，研究人员对ICI治疗的三氯蔗糖饲养的荷瘤小鼠的粪便进行了元基因组测序和代谢组学分析。

分析表明，降解精氨酸的微生物途径富集，粪便中精氨酸和瓜氨酸水平显著降低。精氨酸耗竭现象也在血清和肿瘤间质液中得到确认，并与精氨酸转运蛋白Slca3（通常介导精氨酸的摄取）表达的降低相关。这种耗竭与肿瘤微环境中T细胞耗竭相吻合，研究人员将其归因于精氨酸在T细胞代谢中的作用。

接下来，小鼠被饲以含有三氯蔗糖的水，并补充精氨酸或瓜氨酸。在这些实验中，补充精氨酸或瓜氨酸与精氨酸水平和改善T细胞活性信号的恢复均相关，包括CD4阳性和CD8阳性T细胞中γ干扰素更高的产量。瓜氨酸的补充与恢复对PD-1治疗的反应和更长的生存期特别吻合，即使小鼠继续接受三氯蔗糖时也是如此。

研究者表示：增加三氯蔗糖的摄入与黑色素瘤和NSCLC患者中ICI疗效较差有关，三氯蔗糖可能以肠道微生物群为中心影响T细胞功能和ICI效果。未来需要进行前瞻研究，以评估三氯蔗糖在驱动免疫治疗耐药性方面潜在的因果关系，并确定其他人口统计学因素，包括地理位置和食物获取，是如何影响总缓解率的。

研究解读

哈佛医Shah表示，该研究将患者关联和机制数据相结合，提供了一个重要的信号。从转化研究的角度来看，Morder等人发表的研究清楚地表明了三氯蔗糖通过肠道微生物群变化和精氨酸竭来发挥降低免疫治疗效果的作用，导致T细胞衰竭。尽管这项研究在荷瘤小鼠模型中呈现出了一个更广泛的数据集，并与癌症患者中的这些发现相呼应，但还需要更多的研究来证明人造甜味剂与免疫治疗之间的联系。

加拿大蒙特利尔大学Elkrief则表示，其他非营养性甜味剂与ICI抗癌治疗的相关性似乎不那么令人担忧。阿斯巴甜的高摄入量显示了一些免疫治疗效果的降低，但结果并不一致。安赛蜜和糖精并没有显著影响免疫治疗，尽管摄入水平相对较低，而且研究没有足够的统计效能来排除较小的影响。此类相关研究之间的变异性可能部分归因于方法论的挑战。饮食和食品添加剂通常是隐藏的暴露因素，可能会混淆结果。精确丈量摄入量很难，而且微生物组对饮食中这些看似微小的添加物很敏感。非营养性甜味剂的消费者通常会消费不止一种甜味剂，因此很难孤立单一类型甜味剂的贡献。尽管存在这些限制，如果整体证据足够有力，仍可以指导肿瘤学家和免疫治疗患者间的临床对话。 （编译 章晶晶）