德国研究者Kaltenecker等报告的研究发现了一个先前被忽视的恶病质驱动因素——肝脏，它会对其他组织/器官（如肠道或胰腺）中的肿瘤发生系统性反应，并通过释放特定的信号分子来促进组织消耗，促进肌肉/脂肪组织萎缩，这一研究发现有望为肿瘤恶病质带来潜在研究和治疗策略。（Cell. 2025年7月18日在线版）

许多肿瘤患者会出现体重减轻，经历肌肉和脂肪组织急剧损失，许多情况下，心肌也会受影响，进一步削弱体质。这种被称为恶病质（Cachexia）的消耗综合征影响约50%~80%的肿瘤患者，是导致治疗抵抗、并发症和死亡率增加的主要原因之一。目前尚无有效治疗方法，至少20%的肿瘤患者最终因恶病质死亡。已有研究发现，肿瘤分泌的一些信号分子可直接影响脂肪和肌肉组织。

研究者注意到，已有研究发现肝脏与肿瘤恶病质有关。肝脏究竟是恶病质的被动响应者还是潜在驱动者，尚未可知。为了了解肝脏在肿瘤恶病质中发挥的作用，研究者分析了将能诱导恶病质癌细胞系和不会诱导恶病质癌细胞系植入小鼠体内之后，肝脏的反应。

研究结果显示，与注射PBS缓冲液的对照小鼠相比，注射不会诱导恶病质癌细胞系的小鼠肝脏转录组和表观遗传组改变较小，但注射能诱导恶病质癌细胞系的小鼠肝脏发生显著改变。

恶病质进展期间，在肝细胞中激活的基因在氨基酸代谢/分解代谢过程和急性期反应通路中富集；肝细胞中编码分泌蛋白的基因显著上调，提示肝脏可能也会通过某种途径影响恶病质的进展。

在恶病质中，肝脏代谢被根本性重编程，一个通常调节肝脏全天活动的基因停止了正常功能。小鼠模型实验显示，这个内部时钟几乎完全被关闭了。后续分析发现，生物钟关键调控因子REV-ERBα是肝细胞恶病质反应的调节因子，REV-ERBα的低表达导致了肝细胞中恶病质相关基因表达激活。若在肝脏细胞中特异性过表达REV-ERBα，可减轻注射恶病质诱导癌细胞系小鼠的体重下降，并增加肌肉和脂肪的重量。在受影响的实验鼠肝脏中特异性重新激活REV-ERBα基因后，体重损失显著减少。

研究表明，REV-ERBα调控着几个参与肝脏来源信号分子发生的基因。当这个生物钟基因失活时，肝脏会释放出更高水平的促进疾病进展的因子。研究者对受REV-ERBα调控且介导肿瘤恶病质相关组织消耗的肝脏分泌因子进行探讨。结果显示，REV-ERBα下调后，LBP、ITIH3和IGFBP1等可分泌肝因子的血液水平升高，可调节肌肉/脂肪细胞的分解代谢过程，IGFBP1是全身性肌肉萎缩的关键驱动因素。这些肝脏因子引发肌肉和脂肪细胞中的分解代谢（组织降解）过程，是导致恶病质中身体消耗的原因。

研究者对上述机制是否存在于肿瘤患者体内进行了探讨。基于三个不同瘤种队列，研究者分析了恶病质与肝脏分泌因子间的关系。发现在患有不同类型癌症的恶病质患者的血液中，这些蛋白质的水平显著升高。在临床前模型中，对这些因子的靶向抑制成功地减轻了它们的有害效应。

在第一个胃肠道肿瘤患者和健康受试者队列中，与健康对照者相比，肿瘤恶病质患者血浆中的LBP、ITIH3和IGFBP1水平显著升高。第二个队列包括体重稳定的胰腺癌患者和恶病质患者，与体重稳定的患者相比，恶病质患者的循环LBP、ITIH3和IGFBP1水平升高。第三个肺癌患者队列中，也得到类似结论。

以上结果表明，肝脏不仅仅是恶病质的被动反应者，而是主动参与了疾病进展。研究发现为更好地诊断该综合征和探索治疗干预措施开辟了新的可能性。该研究初步证实，在不同的类型肿瘤中，肝脏均发挥类似的驱动恶病质的作用。

这一发现意味着，靶向REV-ERBα或者下游的三个关键肝因子，有望在一定程度上减轻肿瘤恶病质，为受恶病质困扰的肿瘤患者带来潜在的治疗方案。

该研究还提供了一个关于肝脏在恶病质中作用的全面数据资源，涵盖从分子网络到细胞类型特异性变化，到临床前模型中的功能结果。该数据集已提供给学界，用途远远超出所研究的模型系统。研究所识别的因子可作为恶病质风险的生物标志物或新疗法的靶点，研究证实了系统性器官间相互作用在肿瘤进展中的重要性。

（编译 张欣欣）