北京脑科学与类脑研究所石玮、于洋教授等，研究揭示了星形母细胞瘤（Astroblastoma, ABM）的细胞起源和分子发病机制。（Nature. 2025年5月14日在线版）

星形母细胞瘤是一种好发于儿童和青少年的中枢神经系统肿瘤。由于对该肿瘤的发病机制缺乏深入认知，目前临床治疗以手术切除为主，然而患者术后仍面临较高的原位复发风险。

世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，将染色体易位导致的MN1等基因融合事件，确立为星形母细胞瘤的分子诊断依据。然而这些融合基因在星形母细胞瘤肿瘤发病过程中的功能仍未知，不同基因融合为何导致同一类肿瘤等核心问题尚未解决。

星形母细胞瘤相关的体细胞突变中，约92%以上病例检出MN1-BEND2或MN1-CXXC5两类融合基因，其共同特征为MN1基因的1号外显子分别与BEND2或CXXC5基因的3'端区域发生框内融合。

该研究发现，BEND2和CXXC5参与形成融合基因的区域都能够直接结合DNA，且二者识别的DNA序列高度相似。在不同个体的星形母细胞瘤中似乎发生了分子水平的“趋同进化”，形成了具有相似生化活性的融合转录因子。

进一步研究证实，MN1-BEND2和MN1-CXXC5均具有较强的转录激活效能，汇聚到相似的下游基因通路，上调星形母细胞瘤相关基因表达。这一发现解释了为何不同的基因融合最终导致相似的肿瘤表型。

通过对患者样本的分析和转基因小鼠模型的构建，研究者提出星形母细胞瘤肿瘤可能起源于腹侧端脑神经祖细胞的观点。端脑是胚胎发育中神经系统的前端结构，其不同区域的神经祖细胞具有独特的分子特征和发育轨迹。

融合基因在不同类型的神经祖细胞中表现出截然不同的效应：其在腹侧端脑神经祖细胞中促进细胞异常增殖，而在背侧端脑神经祖细胞中诱导细胞死亡。进一步研究证实，这种差别性效应与腹侧端脑神经祖细胞中特异性表达的Olig2基因密切相关。

研究表明，星形母细胞瘤相关融合蛋白通过抑制神经祖细胞的正常分化，维持其干性和增殖能力。同时，融合蛋白能够直接结合并激活多个关键基因的表达，特别是原癌基因Pdgfra的上调。体外实验发现，用PDGFRα抑制剂处理表达星形母细胞瘤融合蛋白的人诱导神经干细胞，可抑制其异常增殖表型，为未来星形母细胞瘤临床治疗提供了潜在的探索方向。

该研究首次说明了星形母细胞瘤相关融合基因的致瘤机制，提出了肿瘤细胞的可能起源。此外，研究发现不同融合蛋白通过相似的转录因子功能劫持腹侧神经祖细胞发育程序，并以此诱导肿瘤发生。这为理解这类罕见中枢神经系统肿瘤的发病机制提供了重要理论基础。

（编译 赵可心）