南方医科大学珠江医院何肖龙、周宏伟、崔春晖与广州医科大学附属第二医院高杰等,通过对7个独立队列的结直肠癌（CRC）患者肠道菌群进行宏基因组分析后发现，CRC患者中普遍存在肽聚糖合成酶基因丰度下降的现象。（Gut. 2025年2月27日在线版）

靶向质谱检测分析显示，一种特定PGFs，N-乙酰胞壁酸（NAM），其水平在CRC患者粪便和血清中明显减少，且与肿瘤进展呈负相关。在多种CRC小鼠模型以及CRC患者来源的类器官中均可观察到，NAM明显抑制肠道肿瘤生长。

NAM可直接与蛋白激酶B（AKT1）结合，并通过抑制其Ser473和Thr308位点磷酸化，进一步阻断AKT1-FoxO3a信号通路激活，从而实现抑制肿瘤细胞增殖的作用。

在细菌生长和分裂过程中，肽聚糖不断进行合成和降解，形成持续的循环过程。该过程涉及一系列肽聚糖合成酶和水解酶。为了探讨肽聚糖衍生物PGFs与CRC的关系，研究者对7个来自不同国家的CRC队列中患者肠道菌群进行宏基因组分析，发现CRC患者的肽聚糖循环过程受到破坏，表现为肽聚糖合成酶基因丰度出现全面下降。

鉴于肽聚糖合成酶减少可抑制细菌的生长和分裂。PGFs又是细菌循环的副产品，研究者猜测，CRC患者中可能存在PGFs水平降低现象。研究者收集了80例CRC患者和97名健康对照者粪便和血清样本，分析了NAM和N-乙酰氨基葡萄糖（NAG）这两个PGFs在CRC患者中的变化情况（这两个PGFs是肽聚糖骨架的重要组成部分）。

靶向质谱检测分析发现，在CRC患者粪便和血清样本中，只有NAM水平出现明显降低，且其水平与肿瘤进展呈显著负相关，提示NAM水平降低可能与CRC发生有关。

为了深入探讨NAM与肠道肿瘤发生的关系，研究者构建了3种不同的CRC小鼠模型（AOM/DSS结肠炎相关CRC模型、Apc^Min/+自发性CRC模型以及MC38移植瘤模型）。实验发现，在3种CRC小鼠模型中，腹腔或瘤内注射NAM均可显著抑制小鼠肿瘤生长，并减少肿瘤负荷。在CRC患者来源的类器官中，研究者还观察到NAM可剂量依赖性地抑制肿瘤生长。

流式细胞术及免疫组织化学染色分析显示，NAM的这种抗肿瘤作用并非通过免疫调节实现（NAM处理后免疫细胞的组成未发生显著变化），而是通过抑制CRC细胞增殖并诱导细胞凋亡来实现的。NAM显著降低了增殖相关基因Pcna、Cdk4和Bcl2表达水平，同时上调凋亡相关基因Casp3和Casp9的表达水平。

NAM可直接与AKT1结合，并通过抑制其Ser473和Thr308位点磷酸化，进一步阻断AKT1-FoxO3a信号通路激活（该通路激活可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖），从而实现抗肿瘤作用。

该研究表明，肠道微生物衍生的NAM可通过阻断AKT1下游信号的方式，抑制肠道肿瘤的发生。提示NAM可能成为CRC潜在的预防和治疗手段。CRC患者粪便中NAM水平下降表明，NAM具有作为无创生物标志物的潜力，或可用于CRC的早期筛查。

 （编译 王悦宁）