美国麻省总医院癌症中心Riedl等报告，获得性RAS/MAPK改变是结直肠癌中检测到的对KRAS G12C突变的选择性抑制剂（KRASG12Ci）耐药的复发性驱动因素，其在非小细胞肺癌中也不常见。临床前数据表明，新的（K）RAS抑制剂可以克服这些耐药性的改变。（Ann Oncol. 2025年2月4日在线版）

KRASG12Ci已被证明对携带KRAS G12C突变的癌症有效。然而，耐药性总会发生，导致短暂的缓解。为了确定对KRASG12Ci获得性耐药的基因组图谱，并说明新型KRAS抑制剂是否能克服这些耐药机制，该研究自美国两家癌症中心纳入KRASG12Ci治疗疾病进展后的游离DNA样本以便评估基因组测序数据，同时还评估了另外6项已发表研究的数据。

结果显示：总共分析了143例患者；其中非小细胞肺癌患者68例，结直肠癌患者58例；KRASG12Ci单药治疗109例，联合抗EGFR抗体治疗30例。66例（46%）患者发生RAS/MAPK改变，其中56例（39%）发生≥1个新的KRAS改变，33例（23%）有多个共存改变。获得性改变的基因组图谱包括KRAS激活突变（占25%）、KRAS扩增（22%）、RAF/MAPK突变/融合（21%）、KRAS switch-Ⅱ口袋突变（14%）和NRAS/HRAS突变（8%）。

值得注意的是，获得性RAS/MAPK改变≥1个的比例在结直肠癌患者中要显著高于非小细胞肺癌患者中（69% vs. 26%，P<0.001）。功能研究证实，大多数改变是耐药驱动型改变。sotorasib、adagrasib和divarasib对KRASswitch-Ⅱ口袋突变表现出不同的活性，但都对RAS（ON） G12C选择性三联复合物抑制剂RM-018有反应。KRAS选择性抑制剂Pan-KRAS-In-1可有效靶向KRAS激活突变，RAS（ON）多重选择性三联复合物抑制剂RMC-7797对所有RAS改变都高度有效。 

 （编译 赵静）