研究发现两个新的ALK突变：V1180L和I1171T，均为Crizotinib和Alectinib的耐药突变，但对下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂敏感。

虽然克唑替尼（赛可瑞，辉瑞公司）是ALK重排NSCLC的标准治疗，但患者常会对它及其下一代的ALK-TKI Alectinib(CH5424802/ RO5424802；中外制药，罗氏) 发生耐药。

出于这个原因，来自日本癌症研究基金会下属的东京癌症化疗中心的Ryohei Katayama等试图找出对下一代ALK TKI的耐药机制。

Katayama等开发出一株人类NSCLC细胞系，经过7个月的Alectinib诱导培育，获得了对Alectinib的耐药细胞株H3122。然后，他们比对编码H3122亲本细胞和H3122 CHR-A1耐药细胞的基因序列，确定了新的V1180L耐药突变。

研究人员还检测了对Crizotinib和Alectinib耐药的肿瘤标本。通过FISH分析，他们确定了新的I1171T突变

通过携带V1180L和I1171T突变且表达EML4-ALK的细胞株Ba/F3的分析证实了V1180L和I1171T突变是Crizotinib和Alectinib的耐药突变。然而，V1180L突变耐药性更强。

通过Ba/F3细胞证实了下一代ALK TKI Ceritinib（Zykadia，诺华）对耐药突变有效。 Ceritinib治疗可使耐药患者获得长达7个多月的部分缓解。

 “直到现在，患者是否可在下一代ALK抑制剂失败后仍继续从ALK抑制中获益仍未可知。” Katayama指出：“我们的研究结果表明，患者可能从多个序贯的ALK抑制剂治疗中获益，这取决于其耐药机制”。

耶鲁大学Katerina Politi教授和Scott Gettinger教授评论指出：“该结果表明：要常规对ALK重排的NSCLC患者做多次活检。这些结果突出说明了对ALK抑制剂耐药时，需要重复进行肿瘤活检以确定是否存在ALK耐药突变，如果有，是哪一种？这种做法将使后续治疗更有针对性”。

（编译 刘芳 审校 尤长宣）