美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Chen等研究发现，一种名为Gliocidin的分子或是杀胶质母细胞瘤素，不仅有强大的血脑屏障穿透性，还可以精确地靶向肿瘤细胞发挥作用。可通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA生成促进细胞应激和死亡。这种高效的大脑渗透性和肿瘤特异性使Gliocidin或有广阔的应用前景。（Nature. 2024年11月20日在线版）

研究者以多个致癌基因型的胶质母细胞瘤为基础，通过高通量筛选从一个包含20万个化合物的分子库筛选找到Gliocidin。在细胞测试实验中，Gliocidin既可有效杀伤胶质母细胞瘤，又不影响正常胚胎成纤维细胞生存。

不同于常规药物阻止有丝分裂的方式，Gliocidin通过降低细胞内部鸟嘌呤核苷酸水平，打破核苷酸平衡从而引起细胞死亡。可以说Gliocidin是一种前药（prodrug），要经历几个关键分子参与的代谢过程后，才最终发挥作用。

Gliocidin进入胶质母细胞瘤的细胞内部后，遇到第一种酶——烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），这种酶会先将Gliocidin转变成Gliocidin单核苷酸，随后第二种酶——烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1（NMNAT1），进一步将Gliocidin单核苷酸转变成GAD+，后者是一种特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸。

GAD+可作为一种NAD+类似物与IMPDH2酶结合，并抑制酶活性。原本IMPDH2酶负责生成鸟嘌呤核苷酸，在GAD+的扰乱下，鸟嘌呤核苷酸产出急剧下降。另一方面，腺嘌呤核苷酸的生成并未受影响，如此一来细胞的嘌呤核苷酸平衡被打破，DNA的合成能力下降，细胞最终因复制应激而死亡。

研究者在胶质母细胞瘤小鼠模型中发现，Gliocidin可血液穿透血脑屏障，随后逐渐在大脑的外周组织中逐渐累积。接受Gliocidin治疗的小鼠，肿瘤进展减缓，小鼠存活率显著提高，且在缺乏T细胞的情况下，Gliocidin仍能发生有效的治疗效果。

现有的一些药物可帮助Gliocidin疗效提高，如化疗药物替莫唑胺可增加NMNAT1的表达，相当于给Gliocidin的激活添上了一把柴。小鼠实验表明，两种分子联合使用可进一步延长肿瘤小鼠的存活时间。

研究者指出，Gliocidin值得进一步开展试验对其进行探讨，确认其对免疫系统的影响，明确其是否可成为有潜力的胶质母细胞瘤新药，为这种难治肿瘤患者带来希望。 （编译 张俊熙）