根据美国MD Anderson癌症中心Zhang jianjun等在《science》杂志上发表的一篇文章我们知道，局限性肺癌和其他肿瘤一样，在肿瘤的一个部位取活组织检查其肿瘤驱动基因变异，可以确定肿瘤整体的基因变异情况。（Science 2014;346:256-259）

文章指出了肿瘤基因组异质性带来的挑战，即多种不同的变异基因驱动肿瘤的形成、增生及进展，这也使有效的肿瘤治疗方案的选择变得复杂。

研究背景

2012年一项肾细胞癌里程碑式的研究发表在《新英格兰医学杂志》上。研究发现，大多数促癌变异并不出现在肿瘤的所有区域，因此只对肿瘤某一区域进行活检获得的癌基因并不能很好地代表与此肿瘤发生相关的所有癌基因。

该文章指出：“我们肺癌研究发现很重要的一点就是，肿瘤的异质性在不同类型肿瘤之间是变化的。我们发现肺腺癌的模式和肾细胞癌就不一样。”

研究者们对外科切除的11例局部肺腺癌的48个区域的全部外显子进行测序，这些肿瘤都是发生在肺部上皮组织。手术切除对这些非小细胞肺癌也许是有效的。他们发现了7269个基因突变，其中平均76%的突变可以在同一个肿瘤的所有区域发现，并且21个已知的癌基因中有20个也可以在同一个肿瘤的所有区域出现。

这表明，单一的活组织检查，进行适当深度测序，对于检测已知的肺癌相关癌基因可能是非常有益的。

与复发可能的联系

一个肿瘤的基因组异质性可以画成一个树状结构。树干代表在肿瘤所有区域出现的突变，分支就代表在一些区域出现的突变，更小的分支代表只在某一区域出现的变异。主干突变，就像研究者在肺癌所有区域都可以发现的20个癌基因突变，主干突变发生的比较早，分支突变在晚点才会发生。

患者的中位随访时间是21个月，在随访过程中，11例患者中的3例出现了复发。这3例患者都有更高比例的分支突变（40%），这些突变都局限在肿瘤的一些甚至某一个区域，而没有出现复发的患者仅仅有17%的分支突变。

研究者指出该研究患者数目太小，还不足以从中得出结论；需要更大规模的研究来确认肿瘤复发和分支突变之间的关系。如果两者存在关联性的话，那就说明这些分支突变的某些方面可能会驱动肿瘤复发。分支突变可能作为我们不知道的肿瘤某些生物状态的代理，或者后期发生的突变给予肿瘤更强的侵蚀性，或这两者结合，以此促使肿瘤复发。”

更大规模的研究

该研究团队正在筹备一个更大规模的针对早期肺腺癌的课题，来研究分支突变与肿瘤术后复发的关系。研究结果可以让我们更深地理解肿瘤复发的机制，从而可以筛选出复发高风险患者，这样我们可以通过术后的临床药物治疗试验来防止肿瘤复发。早期肺癌的治疗标准是只进行手术切除，但会有30%~50%的复发率。

（翻译 钟华 刘显勋 审校 韩宝惠）

上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授述评：

针对已切除肺部肿瘤的不同区域进行全外显子深度测序以了解肿瘤可能存在的异质性，文章对11例肺癌术后出现复发的3例患者研究显示：这3例患者都有更高比例的分支突变（40%），而没有出现复发的患者仅仅有17%的分支突变。是否分支突变与肺癌的术后复发存在相关性需要在更大样本量的验证，这为今后针对肺癌术后筛查高危复发患者并进行个体化治疗提供了一条新的思路。