日本国立癌症中心医院东部院区Shitara等报告，对于未经治疗的局部晚期可切除胃癌或胃食管癌患者而言，尽管新辅助和辅助中添加帕博利珠单抗与安慰剂相比改善了病理完全缓解，但未转化为无事件生存期的显著改善。(Lancet Oncol. 2023年12月19日在线版)

对于局部晚期可切除的胃或胃食管腺癌患者，联合新辅助化疗和辅助化疗以及免疫检查点抑制的益处尚不清楚。该研究评估了新辅助和辅助帕博利珠单抗加化疗在局部晚期可切除胃腺癌或胃食管腺癌患者中的抗肿瘤活性。

KEYNOTE-585研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、Ⅲ期研究，在24个国家的143个医疗中心进行。符合条件的患者为年龄18岁或以上，未经治疗，局部进展，可切除的胃或胃食管腺癌，并且ECOG PS评分为0~1分。

患者被等比分配随机接受新辅助帕博利珠单抗200 mg静脉给药或安慰剂(生理盐水)，并均加顺铂为基础的双药化疗(主要队列;每3周一次，3个周期)，随后手术，辅助帕博利珠单抗或安慰剂并均加化疗3个周期，然后辅助帕博利珠单抗或安慰剂11个周期。

一个小队列患者也被等比随机分配帕博利珠单抗或安慰剂，并均加氟尿嘧啶、多西他赛和奥沙利铂(FLOT)为基础的化疗(FLOT队列，每2周一次，4个周期)，随后进行手术，辅助帕博利珠单抗或安慰剂并均加FLOT 4个周期，然后辅助帕博利珠单抗或安慰剂11个周期。

患者被按地理区域、肿瘤分期和化疗进行分层。主要终点是意向治疗人群中的病理完全缓解、无事件生存期和总生存期，以及接受至少一剂研究治疗的所有患者的安全性。该研究已关闭入组。

2017年10月9日至2021年1月25日，在筛选的1254例患者中，804例被随机分配到主要队列，其中402例被分配到帕博利珠单抗加顺铂为基础的化疗组，402例被分配到安慰剂加顺铂为基础的化疗组;203例被分配到FLOT队列，其中100例被分配到帕博利珠单抗加FLOT组，103例被分配到安慰剂加FLOT组。在804例参与者的主要队列中，575例(72%)为男性，229例(28%)为女性。

在主要队列中，中位随访期为47.7个月(IQR：38.0~54.8个月)，帕博利珠单抗在病理完全缓解方面优于安慰剂(12.9% vs. 2.0%;P<0.00001)。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位无事件生存期更长(44.4个月 vs. 25.3个月;HR=0.81，95%CI 0.67~0.99，P=0.0198)，但未达到统计学显著性阈值(P=0.0178)。帕博利珠单抗组的中位总生存期为60.7个月(95%CI 51.5个月~未达到)，而安慰剂组的中位总生存期为58.0个月(95%CI 41.5个月~未达到;HR=0.90，95%CI 0.73~1.12，P=0.174)。

帕博利珠单抗组399例患者中有312例(78%)和安慰剂组400例患者中有297例(74%)发生任何原因的3级或更严重的不良事件，最常见的是恶心(60% vs. 62%)、贫血(42% vs. 40%)和食欲下降(41% vs. 43%)。两组分别有102例(26%)和97例(24%)患者报告了与治疗相关的严重不良事件。帕博利珠单抗组的4例(1%)患者(间质性缺血、肺炎、食欲下降和急性肾损伤各1例)和安慰剂组的2例(<1%)患者(中性粒细胞减少性脓毒症和中性粒细胞减少性结肠炎各1例)出现导致死亡的治疗相关不良事件。

(编译 刘超)