西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦大学医院Serrano等报告，ctDNA测序可有效检测KIT/PDGFRA突变，并预测阿伐替尼治疗酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的胃肠道间质瘤(GIST)患者的预后。ctDNA分析可用于监测疾病进展并提供更个性化的治疗。(Ann Oncol. 2023年4月25日在线版)

目前伊马替尼耐药的转移性GIST的治疗模式在治疗药物测序中没有包含KIT/PDGFRA基因型，除了适用于阿伐替尼治疗的PDGFRA外显子18突变的GIST。在此，ctDNA测序用于分析在Ⅲ期VOYAGER试验中前瞻性收集的血浆样本，以了解KIT/PDGFRA突变如何促进TKI耐药，并确定其临床有效性和实用性。

VOYAGER(476例)试验比较了阿伐替尼和瑞戈非尼在KIT/PDGFRA突变GIST患者中的疗效，这些患者既往接受伊马替尼和1或2个额外的TKI(NCT03465722)治疗;使用74基因Guardant360® CDx评估基线和治疗结束时血浆样本的KIT/PDGFRA ctDNA突变谱，确定分子亚群及其与结果的相关性。

476例KIT/PDGFRA突变肿瘤患者中，386例进行了基线(试验前治疗)ctDNA分析，其中196例接受阿伐替尼治疗，190例接受瑞戈非尼治疗。KIT和PDGFRA突变比例分别为75.1%和5.4%。激活环(A环，80.4%)和ATP结合袋(ATP-BP，40.8%)存在KIT耐药突变，而23.4%的患者两者都有。

平均每例患者检测到2.6个KIT突变，17.2%的患者出现4~14个不同的KIT耐药突变。在所有致病性KIT突变中，28.0%是新发的，包括既往未报道的外显子/密码子改变。PDGFRA突变表现出类似的模式。ctDNA检测的KIT ATP-BP突变可负面预测阿伐替尼活性，中位无进展生存期(mPFS)为1.9个月，而瑞戈非尼为5.6个月。

无论是否存在ATP-BP/ATP-A环突变，瑞戈非尼的mPFS都没有变化，并且在该人群中高于阿伐替尼的mPFS。继发性KIT ATP-BP突变性变异，特别是V654A，在阿伐替尼的疾病进展中富集。

(编译 朱敏)