美国研究者Smith等报道的一项研究结果显示，在EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，联合应用ganetespib和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可以克服EGFR-TKI耐药并增强其抗肿瘤活性。(Target Oncol. 2014年8月1日在线版)

EGFR-TKI如厄洛替尼和吉非替尼的问世，完全改变了EGFR突变的NSCLC患者的治疗。然而,这些药物存在获得性耐药现象，因此需要克服耐药以及了解临床潜在的EGFR野生型疾病的发病机制。

该研究旨在评估EGFR-TKI和HSP90的抑制剂ganetespib单独和联合使用在NSCLC中的抗肿瘤活性。研究显示，在TKI治疗敏感的患者中，ganetespib增强了厄洛替尼的疗效。在EGFR突变的NCI-HCC827异种移植肿瘤中, EGFR-TKI和ganetespib联合使用导致肿瘤显著缩小。在厄洛替尼耐药的NCI-H1975异种移植肿瘤中，联合使用ganetespib和EGFR-TKI克服了厄洛替尼耐药，显著抑制肿瘤生长。在阿法替尼相同的模型中，联合使用ganetespib也显著增强了抗肿瘤效应。在野生型EGFR细胞株中，ganetespib有效地降低了细胞生存能力，在NCI-H1666细胞株中,ganetespib诱导终端蛋白表达缺失,扰乱肿瘤信号传导通路,在活体内诱导细胞凋亡。在NCI-H322异种移植肿瘤中， ganetespib 和厄洛替尼双重治疗可诱导肿瘤消退，表明在EGFR野生型NSCLC患者中，ganetespib仍能增强厄洛替尼的抗肿瘤效应。

研究者指出，从机制上来看，联合应用ganetespib和厄洛替尼可促使EGFR蛋白水平稳定处于不活跃状态,并完全废除细胞外信号调控激酶(ERK)和 AKT 信号活性。因此,选择性应用ganetespib阻塞HSP90可能是一个重要的互补策略，其针对TKI单独使用受抑的EGFR突变和野生型NSCLC，能够诱导显著的抗肿瘤效应并克服耐药。

(编译 张良 审校 柳影)