挪威卑尔根大学Lønning等报告的一项病例对照的结果表明，正常组织 BRCA1基因启动子甲基化与三阴性乳腺癌 （TNBC）和高级别浆液性卵巢癌 （HGSOC）事件的风险显著相关，对预测这些癌症具有潜在意义。这些发现值得进一步研究以确定肿瘤抑制基因的甲基化是否是其他癌症的风险因素。（JAMA Oncol. 2022 年 9 月 8 日在线版 doi:10.1001/jamaoncol.2022.3846）

约 25%的TNBC和10%~20%的HGSOC携带 BRCA1基因启动子甲基化。虽然在一些个体的正常组织中观察到结构性BRCA1 基因启动子甲基化，但正常组织甲基化作为 TNBC 或 HGSOC 风险因素的潜在作用尚不清楚。

该研究的目的是评估白细胞 BRCA1 启动子甲基化与随后发生 TNBC 和 HGSOC 的风险之间的潜在关联。

该病例对照研究包括参加女性健康倡议研究的妇女，这些女性在入组前未接受过乳腺癌或卵巢癌的诊断。在嵌套病例对照设计中，共有 637 例发生 TNBC 事件的女性，511例发生HGSOC事件的女性与无癌症对照者（分别为1841位和2982位）相匹配。中心医疗记录审查后确诊癌症。通过大规模平行测序，分析在入组时收集的血液样本的 BRCA1 基因启动子甲基化。该研究于 2019 年至 2022 年在Mohn癌症研究实验室（挪威卑尔根）进行。

主要结果是通过 Cox 比例风险回归分析BRCA1基因甲基化与TNBC事件和HGSOC 事件之间的相关性。

结果在TNBC 组的2478 例病例和对照者，HGSOC组的3493例病例和对照者中，分别有 7例（0.3%）和3 例（0.1%）美洲印第安人或阿拉斯加原住民，46 例（1.9%）和30例（0.9%）亚裔，1例（0.04%）和1例 （0.03%） 是夏威夷原住民或太平洋岛民，326例（13.2%）和125例（3.6%）是黑人或非洲裔，56例（2.3%）和116例（3.3%）是西班牙裔，2046例（82.6%）和3257例（93.2%）是白人，35例（1.4%）和35例（1.0%）是多种族的。

入组时的中位年龄为 62岁（范围50~79岁），至诊断的中位间隔分别为 9年（TNBC组）和10年（HGSOC组）。194 例（5.5%）对照者存在甲基化 BRCA1 等位基因。甲基化与发生 TNBC（12.4% 甲基化；HR=2.35，95%CI 1.70~3.23，P<0.001）和发生 HGSOC（9.4% 甲基化；HR=1.93，95%CI 1.36~2.73，P<0.001） 的风险相关。

如果将分析限制在采样和癌症诊断跨越 5 年，则发生相似的结果（TNBC：HR=2.52，95%CI 1.75~3.63，P<0.001；HGSOC：HR=1.82，95%CI 1.22~2.72，P=0.003）。在个体的同一等位基因上观察到 BRCA1 甲基化，表明来自单个甲基化事件的克隆扩增。BRCA1甲基化与种系致病变异状态间无相关性。 （编译 朱日新）