在BRAF基因突变黑色素瘤临床前模型中，将MEK抑制剂与BRAF抑制剂联合使用可以增加肿瘤增长抑制，延缓获得性耐药，抑制MAPK通路异常激活。美国Jonsson综合癌症中心Ribas等评估了BRAF基因突变的晚期黑色素瘤患者联合使用Vemurafenib 与Cobimetinib的安全性和有效性。(Lancet Oncol. 2014年7月16日在线版)

研究者在BRAF V600基因突变的晚期黑色素瘤患者中开展了一项Ib期研究。我们纳入了Vemurafenib治疗后近期进展和未应用BRAF基因抑制剂治疗的患者。在记录递增阶段的研究中， Vemurafenib 720 mg或960 mg，一天两次连续服用，Cobimetinib 60 mg、80 mg、100 mg每天一次，服用14天休息14天(14/14)、服用21天休息7天(21/7)，或连续服用(28/0)。

主要终点为药物联合使用的安全性、识别剂量限制性毒性及最大耐受剂量。有效性是重要的第二终点。所有接受Vemurafenib和Cobimetinib的患者均被纳入安全性和有效性分析(意向处理)。本研究已累计完成并且所有的分析均最终完成。本研究在网站中注册编号为NCT01271803。

结果显示，129例患者接受了十种给药方案的Vemurafenib 与Cobimetinib联合治疗，其中66例为Vemurafenib治疗后近期进展，63例为未应用BRAF基因抑制剂治疗的患者。剂量限制性毒性效应在4例患者中出现，一例接受Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 80 mg qd 14/14的患者出现了长达7天以上的3级疲乏，一例接受Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 60 mg qd 21/7的患者出现了3级QTc延长，两例接受Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 60 mg qd 28/0的患者分别出现了3级口腔炎、乏力及关节痛、肌痛。最大耐受剂量为Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 60 mg qd 21/7。

在所有给药方案中，最常见的不良反应为腹泻(83例，64%)、非痤疮样皮疹(77例，60%)、肝酶异常(64例，50%)、疲乏(62例，48%)、恶心(58例，45%)、光过敏(52例，40%)，大部分不良反应是轻到中度的。最常见的3-4级不良反应为皮肤鳞癌(12例，9%;均为3级)、碱性磷酸酶升高(11例，9%)、贫血(9例，7%)。

66例Vemurafenib治疗后近期进展的患者中有10例(15%)确认为客观有效，中位PFS为2.8个月(95% CI 2.6-3.4)。63例未应用BRAF基因抑制剂治疗的患者中有55例(87%)确认为客观有效，其中6例(10%)完全缓解，中位PFS为13.7个月(95% CI 10.1-17.5)。

该研究提示，当Vemurafenib 与Cobimetinib控制在各自最大耐受剂量以下时，联合用药是安全和可耐受的。在抗肿瘤效果方面两药联合是有希望的，进一步的验证性研究已经批准在BRAF基因突变的晚期黑色素瘤患者(尤其是从应用BRAF基因抑制剂治疗者)中开展。

(编译 盛锡楠 审校 郭军)