武汉大学中南医院汪付兵和华中科技大学同济医附属武汉儿童医院袁纯辉团队，报告了新型DC靶向疫苗用于乳腺癌治疗的重要研究成果。(Mol Cancer. 2022, 21: 45. DOI: 10.1186/s12943-022-01515-x)

为了解决DC靶向疫苗面临的问题、优化治疗方案，研究者开发出装载TLR3激动剂Hiltonol和ICD诱导剂中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE)的α-LA外泌体(HELA-Exos)，以实现DC原位激活用于乳腺癌治疗。

为了确定α-LA是否是乳腺癌中的特异性优势表位，研究者首先评估了α-LA在不同细胞系中的表达。三阴性乳腺癌(TNBC)细胞系MDA-MB-231和非TNBC的其他乳腺癌细胞系表达的α-LA mRNA水平，显著高于人乳腺上皮细胞系等其他细胞系。研究者构建了载药性能良好、粒径适宜的HELA-Exos纳米制剂，可进一步用于体内外研究。

体外靶向性研究表明，与Texs相比，HELA-Exos在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中蓄积量显著，具有良好的乳腺癌细胞靶向性。体外药效实验显示，HELA-Exos对不同类型的乳腺癌细胞均表现出显著的杀伤能力。同时，HELA-Exos显著促进了损伤相关分子模式(DAMP)如钙网蛋白(CRT)的发生，在乳腺癌细胞中诱导发生ICD效应。

研究者进一步探索了HELA-Exos在体外细胞层面的免疫效应，检测结果表明，HELA-Exos在体外显著促进了cDC1s成熟和CD8+ T细胞的活化。

研究者分析了给药后30天荷瘤小鼠的肿瘤体积变化，结果显示HELA-Exos抑制肿瘤作用最为显著，对乳腺癌的治疗具有很大潜力。体内免疫效应评价结果表明HELA-Exos诱导了cDC1s和CD8+ T细胞在瘤内聚集，激活了抗肿瘤免疫。

为了证实这一策略在人类癌症治疗中的治疗潜力，研究者监测了HELA-Exos在患者来源的肿瘤类器官中的抑瘤效果，并测试了HELA-Exos是否激活了T细胞。结果表明，HELA-Exos在患者源性肿瘤器官共培养系统中显著抑制了肿瘤的生长，并明显增强cDC1s抗原交叉提呈和抗肿瘤CD8+T细胞的发生。

研究者开发并优化了一种DC靶向肿瘤细胞特异性外泌体疫苗，此疫苗将靶向作用于DC的TLR3激动剂Hiltonol和ICD诱导剂ELANE共递送到TME中。这一治疗策略增强了TNBC细胞的免疫原性，并在小鼠异种移植模型和患者来源的肿瘤类器官激活了原位肿瘤浸润性cDC1s，显示良好的肿瘤免疫治疗效果。

除了乳腺癌之外，这个基于肿瘤来源外泌体向肿瘤细胞输送ICD诱导剂和佐剂的DC靶向疫苗策略，还有望扩展到其他类型肿瘤的治疗，为肿瘤患者带来新的治疗选择。 (编译 于娜)