美国加州大学旧金山分校研究者设计了一种智能CAR-T疗法，不仅能更准确地识别癌细胞，且能在与肿瘤细胞战斗前修养生息，显示更好的抗肿瘤效能。(Sci Transl Med. 2021, 13:eabe7378. DOI: 10.1126/scitranslmed.abe7378)

CAR-T疗法是肿瘤免疫疗法的重大进展之一，第一例接受CAR-T疗法治疗的白血病患儿已在治疗后9年无癌生存。美国FDA已批准5款CAR-T疗法，治疗不同类型血液系统肿瘤。但CAR-T治疗实体瘤的表现不佳，其中一个原因是很难找到在所有肿瘤细胞中都表达但不在健康组织中表达的抗原蛋白。

研究者设计的这款智能CAR-T细胞，不仅能通过识别实体瘤的部分肿瘤细胞中特异性表达的蛋白，准确地聚集到实体瘤中，还有杀伤周围其他肿瘤细胞的能力。研究者在CAR-T细胞中植入一种名为synNotch的调控系统，可与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，不激活T细胞，而激活CAR表达，CAR与靶向的蛋白结合后激活T细胞杀伤能力。

该研究中，synNotch系统识别的抗原是EGFRvⅢ，EGFRvIII是一种只在部分癌细胞中表达的特异性非常高的抗原。synNotch系统识别在癌细胞表面表达的EGFRvⅢ后，会激发能识别EphA2或IL13Rα2的CAR的表达。这两种蛋白在所有肿瘤细胞中都有表达，可指挥T细胞消灭所有的肿瘤细胞。EphA2或IL13Rα2在部分健康细胞中也有表达，但在synNotch系统的调节下，识别它们的CAR只在迁移到肿瘤中的T细胞上表达，健康细胞不会受到这些CAR-T细胞的攻击。

小鼠模型中的实验也证实了这一智能CAR-T的效果，用荧光标记跟踪，输入小鼠体内的CAR-T细胞只有在迁移到肿瘤中时，才会表达识别EphA2或IL13Rα2的CAR。

与持续表达靶向EGFRvⅢ的CAR细胞疗法相比，新型智能CAR-T细胞在消除小鼠体内植入的肿瘤方面有更好的效果。小鼠模型中，持续靶向EGFRvⅢ的CAR-T细胞虽然能缩小肿瘤的大小，但无法消灭不表达EGFRvⅢ的肿瘤细胞，而智能CAR-T细胞却可以消灭所有肿瘤细胞。

智能CAR-T细胞治疗实体瘤效果不佳的另一个原因就是T细胞耗竭，CAR-T细胞一直处于激活状态，导致过劳，而这种智能CAR-T在遇到肿瘤细胞之前不表达激活T细胞的CAR，CAR-T细胞处于休养生息状态，能更长时间保持活力延长疗效。

研究者发现，将synNotch系统的元件进行一下改造，可用于治疗间皮瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等其他类型肿瘤，提示其有广泛的应用潜力。

(编译 张毓颖)