厦门大学李勤喜、何伟玲等研究揭示了氧化应激感应蛋白Pirin在肝癌进展中的核心作用。研究发现，当肝组织处于炎症和氧化应激状态下时，活性氧可促进Pirin从肝细胞的胞质进入细胞核，与NF-κB通路关键因子RELA协同作用，进而上调肝细胞的炎症反应通路，并形成正反馈循环，加速肝癌发展。靶向Pirin或使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸，可有效阻断这一环路，为肝癌治疗研究提供了新思路。[Gut. 2026; 75(5): 1016-1029. ]

Pirin是一个铁结合蛋白，既往体外研究提示其可能作为一个氧化还原感应器，调控关键的炎症信号通路NF-κB。研究者旨在探讨Pirin及其介导的炎症反应在肝癌进展里的作用。研究者分析TCGA等多个独立数据库中的肝癌样本发现，Pirin蛋白在肝癌组织中显著上调，且其高表达与患者预后不良及肝纤维化程度加重显著相关。

研究者在肝癌细胞系中敲低Pirin的基因表达，发现细胞活力受损、Cyclin D1和E2F1表达下降、促凋亡分子Fas表达升高；而重新引入野生型Pirin可逆转这些改变。研究者构建了Pirin转基因小鼠和条件性敲除小鼠，采用二乙基亚硝胺联合四氯化碳诱导肝癌模型，该模型可模拟人类肝癌的纤维化、慢性炎症和氧化应激特征。结果显示，Pirin过表达显著加速肝癌进展，肿瘤结节数量和肝体比明显增加，而Pirin敲除则显著抑制肿瘤发生。

转录组学、细胞因子检测及组织学分析一致表明，Pirin过表达激活TNFα-NF-κB和IL-6-STAT3炎症通路，促进炎症因子分泌及信号蛋白磷酸化，诱导肝炎、肝纤维化并升高活性氧水平。提示Pirin是推动肝癌进展的重要因子，促癌手段是其诱导的炎症通路。

在正常状态下，Pirin主要分布在肝细胞的胞质，其要激活的NF-κB转录因子RELA，却是在细胞核内工作。研究者观察到，在活性氧水平升高的肝组织中，本该分布在胞质的Pirin蛋白明显向细胞核内聚集。

体外实验发现，过氧化氢处理可诱导Pirin由胞质转位至核内，且这一过程依赖于Pirin蛋白第85位和93位甲硫氨酸残基的氧化。核内Pirin与RELA直接相互作用，增强后者与TNF和IL-6启动子区的结合，从而促进炎症因子的转录。

这些被诱导发生的炎症因子，反过来又可刺激肝细胞发生活性氧，而更多的活性氧又会推动更多Pirin入核，一个自我强化的正反馈循环形成。研究者在小鼠肝组织和人类肝癌样本中均观察到Pirin的核内聚集，且其程度与活性氧水平呈正相关。

研究者测验考试了两种干预策略：用抗氧化剂NAC处理，可以清除活性氧，阻断Pirin入核；用小分子抑制剂TphA处理，可直接抑制Pirin的功能。在肝癌小鼠模型中，无论是NAC还是TphA，均可显著减少肿瘤数量、降低肝损伤指标。将Pirin抑制剂与抗IL-6抗体联合使用，抗肿瘤效果进一步增强。

该研究表明，Pirin通过氧化修饰依赖的核转位机制，与RELA协同放大炎症因子表达，形成正反馈环路驱动肝癌进展。该研究不仅揭示了慢性炎症背景下肝癌发生的新机制，也提示Pirin可能成为肝癌诊断的生物标志物。靶向Pirin或联合抗氧化治疗有望阻断这一致病环路，为高表达Pirin的肝癌患者提供新的干预策略。 （编译 王玉成）