美国研究者Hunter等开发了一种体内CAR-T细胞工程策略，该技术核心是使用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）将信使RNA（mRNA）递送至特定的T细胞亚群，让mRNA来表达特定的CAR。与传统DNA载体不同，mRNA不会整合到宿主基因组中，从而避免了持久遗传改变的风险，提高了治疗的安全性。（Science. 2025, 388: 1311）

研究者设计了一种名为L829的新型可离子化脂质颗粒，它解决了传统脂质纳米颗粒面临的主要挑战——肝脏网状内皮系统的吸收问题。与传统脂质颗粒相比，L829可有效避开肝脏的过滤系统、肝脏吸收率显著减低，并表现出更精确的T细胞递送。

在肝脏减少吸收的优势下，L829能迅速且有效地前往脾脏、骨髓等T细胞聚集的地方。研究者重点关注了CD8+ T细胞亚群的特异性靶向，这类T细胞具有很强的肿瘤杀伤性，因此是优先改造目标。

小鼠实验中，研究者将CD8抗体与L829脂质颗粒结合，让该工具优先在CD8+ T细胞中积累。观察结果显示，CD8-L829-tLNP能在血液、脾脏、骨髓和淋巴结中快速（24小时内）改造CD8+ T细胞。

在确认这一策略有效后，研究者后续给脂质颗粒载体设计了合适的mRNA序列，主要用于表达CD19 CAR。CD19在B细胞恶性肿瘤和自身免疫病中发挥着关键作用，比如急性B淋巴细胞白血病中，跨越90%的病例都高度表达CD19。该脂质颗粒载体可有效地帮助CD8+ T细胞发生寻找CD19的“探测器”，在体内构建出靶向CD19的CAR-T细胞。

在普通小鼠模型中，单次注射脂质颗粒6小时后，CD8+ T细胞中的CAR表达即可达到峰值；24小时内，小鼠脾脏中的B细胞被大量清除。在白血病小鼠模型中，研究者待肿瘤细胞生长一定时间后，为小鼠注射了脂质颗粒。研究者发现小鼠每周接受两次治疗，持续2周后，即能显著控制肿瘤生长。剂量更高的实验组中，甚至有小鼠出现了肿瘤完全清除。

研究者在猕猴中重复了验证实验，结果同样显示该策略可以有效诱导B细胞的清除。治疗结束后，B细胞数量会逐渐恢复，不会持久对猕猴的免疫系统造成破坏。提示该策略能在治疗期间有效发挥作用，且具备较高的安全性。

该研究展示的体内CAR-T生成技术，有望帮助简化制造过程、降低成本、提高可及性，使更多患者受益。除了帮助应对肿瘤，新技术还能为自身免疫性疾病患者提供一种变革性的治疗选择，在不需要持久免疫抑制的情况下帮助患者实现疾病缓解。

（编译 张瑞轩）