美国宾州大学Svoboda等报告，新一代靶向CD19的增强型嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（huCART19-IL18）可分泌白细胞介素-18以增强抗肿瘤活性，在既往CAR T细胞治疗失败的淋巴瘤患者中的有效率达81%，缓解持续时间为9.6个月，且安全性与其他CAR T产品相似。（N Engl J Med. 2025; 392: 1824-1835.）

靶向CD19的CAR T细胞已经改变了B细胞癌的治疗情况，但许多患者没有获得持久缓解。提高CAR T细胞疗效的有前途的策略包括开发第四代“装甲”CAR T细胞，这些细胞分泌促炎细胞因子以增强抗肿瘤活性。

为了评估huCART19-IL18在抗CD19 CAR T细胞治疗后复发的或难治性淋巴瘤患者中的安全性、可行性和初步疗效，该项Ⅰ期研究于2021年5月至2024年3月招募了28例患者，利用3天制备流程制备了huCART19-IL18，淋巴细胞清除化疗后2~5天，以3×10⁶~3×10⁸个细胞的剂量水平单次静脉输注给药，并选择3×10⁶~7×10⁶个huCART19-IL18阳性细胞的剂量范围用于该患者群体的扩大队列和未来试验。

结果显示，自体T细胞来自接受白细胞分离术的患者，桥接疗法可选。大多数患者患有大B细胞淋巴瘤亚型（包括8例弥漫性大B细胞淋巴瘤、2例转化滤泡性淋巴瘤、1例高级B细胞淋巴瘤、1例富含T细胞组织细胞的B细胞淋巴瘤），6例患有滤泡性淋巴瘤，3例患有套细胞淋巴瘤。患者接受过多线治疗，既往治疗线数中位数为7；除1例外，所有患者都接受过针对其淋巴瘤类型的、获批的CAR T细胞治疗。

共有21例患者接受了huCART19-IL18治疗。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为62%（13例），其中1~2级发生率为47%，3级3例。至CRS发作的中位时间为输注后4天，中位持续时间为7天。免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）发生率为14%（3例，均为1~2级）。至ICANS发作的中位时间为8天，中位持续时间为7天。3例患者发生3级感染，包括新型冠状病毒肺炎。未见继发性癌症、试验相关的死亡。在所有剂量水平上，研究都检测到了强有力的CAR T细胞扩增。

输注后3个月，完全或部分缓解率为81%（90%CI 62%~93%），其中完全缓解率为52%（90%CI 33%~71%）。中位随访时间为17.5个月（3~34个月），中位缓解持续时间为9.6个月（90%CI 5.5个月~未达到）。中位无进展生存期为8.7个月，10例（48%）例患者存活15个月。

研究者认为：这些发现表明，用“装甲”T细胞重新靶向CD19可能是这些患者的有效治疗策略。该试验从概念上证明了细胞因子“装甲”CAR T细胞治疗的可行性，且可能在没有额外毒性作用的情况下增强抗肿瘤活性。

（编译 王磊）