美国MD Anderson癌症中心Skoulidis等研究揭示了PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂双免疫方案的优势患者人群特征，研究结果有望指导临床精准用药，双免疫方案（或与化疗协同）可能适用于非小细胞肺癌（NSCLC）中相当多见且不利于免疫治疗起效的STK11和（或）KEAP1突变阳性晚期NSCLC患者。（Nature. 2024年10月9日在线版）

PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂双免疫方案一方面取得了对NSCLC、肝癌等实体瘤的不错的疗效，但相较于PD-1/L1抑制剂单药治疗，双免疫方案的副作用发生率更高，选择适合双免疫方案的优势患者人群是关键。

研究者分析了临床Ⅲ期关键研究POSEIDON数据，证实KEAP1缺失是基因组层面对双免疫方案疗效最有力的预测指标；从作用机制上看，STK11/KEAP1突变会导致抑制性髓系细胞增多、CD8+ T细胞减少，使微环境呈免疫抑制性，而在PD-1/L1抑制剂治疗的基础上加用CTLA-4抑制剂，可通过重编程髓系细胞和激活CD4+效应T细胞逆转免疫抑制。

STK11和KEAP1均为抑癌基因，但有研究显示，它们一旦发生变异（以功能缺失突变为主），就会阻碍免疫治疗对NSCLC患者见效，且此前尚无适合STK11和（或）KEAP1突变阳性患者的联合治疗策略，免疫+化疗方案也被证实效果不佳。

研究者调取了Foundation Medicine队列中8000余例肺腺癌患者的基因组和免疫资料，发现KEAP1突变阳性NSCLC的肿瘤突变负荷（TMB）比STK11/KEAP1野生型肿瘤明显更高，所以可排除TMB的影响，而STK11突变阳性肿瘤的PD-L1表达水平明显偏低，PD-L1阴性肿瘤中尤其多见STK11突变，可能部分解释了免疫治疗的效果不佳。

评估度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab+标准化疗方案（TDCT）一线治疗晚期NSCLC的POSEIDON研究，提供了现成的数据源，在研究纳入的612例基因突变状态可评估患者中，分别有14%和6%患者存在STK11和KEAP1突变，而TDCT方案在STK11/KEAP1突变双阳性患者中的疗效数据相对最好。

实验明确证实，STK11和KEAP1缺失或失活都可以直接导致免疫逃逸和免疫治疗耐药，其中STK11直接促进肿瘤增殖的作用更明显，而KEAP1对双免疫方案的起效影响更大。在荷瘤模型小鼠上测试不同的免疫单药或联合治疗策略时，研究者发现CTLA-4抑制剂单药治疗就足以抑制KEAP1缺陷型肿瘤，联合PD-1/L1抑制剂±化疗则效果更好；而对STK11/KEAP1突变双缺陷型肿瘤，只有CTLA-4抑制剂联合PD-1/L1抑制剂的双免疫方案才有明显效果，换成LAG-3或TIM-3抑制剂联合PD-1/L1抑制剂均不佳。

免疫表型分析则显示，STK11/KEAP1双缺陷型肿瘤的典型特征是微环境内存在大量抑制性髓系细胞，CD8+细胞毒性T细胞则数量稀少，显然是免疫冷肿瘤，但多个不同亚型的CD4+ T细胞有所增加，它们也是CTLA-4抑制剂+PD-1/L1抑制剂双免疫方案处理后主要被激活的对象，其中的CD4+效应T细胞和CD8+ T细胞，均对后续抗肿瘤免疫应答至关重要。

双免疫方案处理还显著增加了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）阳性抗原呈递细胞，以及单核细胞、中性粒细胞和MHC- Ⅱ阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量，且一部分iNOS阳性髓系细胞具有直接杀伤癌细胞的能力，抑制iNOS也会削弱双免疫方案的疗效。

对于当前难被免疫治疗或其他精准治疗惠及的STK11和（或）KEAP1突变NSCLC患者，该研究的双免疫方案可能是新的选择，不过在改写临床实践和指南推荐前，可能还需大样本前瞻性研究入组这类患者从而提供高质量证据。 （编译 张俊熙）